Рандомизированное открытое многоцентровое сравнительное исследование

Рандомизированное открытое многоцентровое сравнительное исследование терапевтической эффективности, безопасности и переносимости экстракта BNO 1030 с содержанием корню алтея, цветков ромашки, травы хвоща, листьев грецкого ореха, травы тысячелистника, коры дуба, травы одуванчика в лечении острого небактериальным тонзиллита в возрасте от 6 до 18 лет

Авторы: Василий Попович, Иванна Кошель, Александр Малофийчук, Любовь Пилецкая, Александр Семенюк, Оксана Филиппова, Руслана Орловская

Аннотация

70-95% эпизодов острого тонзиллита вызваны вирусной инфекцией, поэтому в большинстве случаев
антибиотикотерапия не показано. В таких случаях для облегчения симптомов применяют ацетаминофен
или ибупрофен. Целью настоящего исследования была оценка эффективности фитонирингового экстракта BNO 1030 (Имупрет®) у пациентов с острым небактериальным тонзиллитом.

Методы: Это рандомизированное открытое многоцентровое сравнительное исследование рандомизировали 238 амбулаторных пациентов в возрасте 6-18 лет для получения BNO 1030 (Имупрет®) в качестве дополнения к стандартной симптоматической терапии или стандартной терапии. Критерии оценки были следующими: динамика боли в горле в покое и при глотании, першение в горле, связано с кашлем, общее состояние, день прекращения приема жаропонижающих средств, доля тех, кто имел ответ на лечение, а также оценка «терапевтической пользы» от применения BNO 1030.

Результаты: Снижение выраженности симптомов острого тонзиллита до 1 балла и ниже, оцененной по 4-балльной шкале, начиная с 5-го дня лечения (р <0,005), облегчение местных симптомов и общего
состояния, начиная со 2-го дня заболевания (р <0,001), прекращение приема жаропонижающих средств,
начиная с 4-го дня лечения (р <0,005), сообщалось об увеличении количества лиц, имеющих ответ на лечение, на 81,6% (р <0,005) по сравнению с контролем. «Терапевтическая польза» составляла 4,2 дня. Все пациенты хорошо переносили фитотерапию, и не наблюдалось никаких нежелательных реакций.
Вывод: BNO 1030 (Имупрет®) является безопасным и эффективным препаратом для лечения острого небактериальным тонзиллита у детей 6-18 лет, обеспечивает терапевтическую пользу при назначении в качестве дополнения к стандартной симптоматической терапии.

1. Введение

Острый тонзиллит (ГT) (J03.0-J03.9) определяется как внезапное начало типичных клинических симптомов, включая боль в горле с затрудненным глотанием или без него, гиперемию, увеличение миндалин с возможным наличием пробок, увеличение шейных лимфатических узлов, лихорадкой, общей слабость. На таких пациентов приходится около 5% визитов к врачу, 50% из них имеют возраст от 5 до 15 лет [1]. 70-95% случаев ГТ вызванные вирусными инфекциями.

Бактериальный (Streptococcal) ГТ развивается у иммунокомпетентных детей в 15-30% случаев, у взрослых — в 5-15% случаев. Так, в большинстве случаев ГТ терапия антибиотиками показана [2,3]. До настоящего времени не существует единого стандартного параметра для дифференциальной диагностики вирусного и бактериального тонзиллита. На основе комплексной дифференциации между вирусной и бактериальной этиологии для пациентов в возрасте от 3 до 14 лет было предложено шкалу МакАйзека, а шкалу CENTOR было предложено для пациентов в возрасте старше 15 лет; эти шкалы оценивают наличие или отсутствие нескольких хронологических данных и клинических симптомов и выражают как общий балл. Оценка от -1 до 3 баллов по шкале МакАйзека и от 0 до 2 баллов по шкале CENTOR свидетельствует о высокой вероятности вирусного тонзиллита [1,4].

В таких случаях для облегчения симптомов успешно используют ацетаминофен или ибупрофен [1,5,6]. Однако указанные симптоматические средства не охватывают весь спектр патогенетических механизмов ГТ, что является основной причиной рецидива, несмотря на хороший быстрый симптоматический эффект. Исходя из этого, возникает потребность в лекарственных средствах, которые имеют комплексный эффект на основные звенья патогенеза.

Основным симптомом тонзиллита является боль в горле, является движущей силой как необоснованного назначения антибиотиков врачами, так и готовности к применению антибактериальной терапии самими пациентами. Однако необоснованная этиотропная терапия не влияет на динамику этого симптома. Но она является одной из основных причин глобальной проблемы резистентности к антибиотикам [2].

Благодаря этим данным использования фитопрепаратов может быть интересным, поскольку по данным исследований 28% врачей используют готовые к применению лекарственных средств растительного происхождения в терапии тонзиллофарингит [7]. Препараты эхинацеи являются наиболее изученными в этом отношении. Однако рандомизированные исследования не подтвердили эффективности эхинацеи у пациентов с острым тонзиллитом [1]. Pelargonium sidoides показал эффективность в лечении симптомов простуды, но нет данных по пациентов с тонзиллитом [8]. Недостаток исследований эффективности фитотерапии, соответствующие требованиям GCP, очевиден; однако ситуация изменилась после издания соответствующих рекомендаций [9].

Фитониринговий водно-спиртовой экстракт BNO 1030, включающий семь лекарственных растений: корень алтея (Radix althaeae), цветы ромашки (Flores chamomillae), траву хвоща (Herba equiseti), листья грецкого ореха (Folia jungladis), траву тысячелистника (Herba millefolii), кору дуба (Cortex quercus) и траву одуванчика (Herba taraxaci), известный как Имупрет® (также известный как Тонзилгон®N в некоторых странах). Имупрет, в отличие от традиционных растительных лекарственных средств, является официальным препаратом и разрешен для продажи в аптеках Германии, Украины и других 16 стран мира. В США этот препарат пока не доступен.

Составляющие лекарственного средства проявляют антивирусную, антибактериальное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие [10-16], а показания к его применению включают «лечения заболеваний верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, ларингит) и профилактику осложнений и рецидивов при вирусных респираторных инфекциях». К настоящему времени клинические исследования у детей включали эффективность и профилактические эффекты у детей с простудой, а также лечение вирусных респираторных инфекций [17-20]. Однако в научной литературе отсутствуют отчеты о применимы (с точки зрения соответствия стандартам GCP) исследования эффективности Имупрету® в терапии острого тонзиллита.

Целью настоящего исследования была оценка эффективности фитонирингового экстракта BNO 1030 (Имупрет®) по сравнению с пациентами, получавшими стандартную симптоматическую терапию от ГТ в соответствии с
рекомендаций национальных руководств [21].

2. Материалы и методы

2.1. Дизайн исследования

Рандомизированное открытое поисковое сравнительное многоцентровое перспективное исследование в параллельных группах проводили с июня 2017 по март 2018 в шести амбулаторных учреждениях Украины. Исследование проводилось в соответствии со стандартами GCP и Хельсинской декларации. Кроме того, до включения первого пациента исследования было одобрено местным Комитетом по этике и местными комитетами по вопросам этики во всех центрах проведения исследования. Перед включением в исследование родители / законные представители каждого ребенка оказывали письменное информированное согласие на участие ребенка в исследовании.

2.2. Субъекты

Был избран 250 амбулаторных пациентов, а 238 амбулаторных пациентов были рандомизированы к исследованию; эти пациенты имели возраст 6-18 лет, и им было диагностирован острый небактериальный тонзиллит.
Пациенты были разделены на две группы в зависимости от выбранной терапии: группа лечения — пациенты, получавшие BNO 1030 — стандартизированный экстракт семи лекарственных растений (Имупрет®) в качестве приложения к стандартной терапии, а также контрольная группа, получала стандартную симптоматическую терапию. Группа лечения (n = 118) включала 52 (44,1%) парней и 66 (55,9%) девушек (средний возраст составил 8,67 ± 3,219 лет), а в контрольной группе — 62 (51,7%) ребят и 58 (48,3%) девушек (средний возраст составил 9,66 ± 3,296 лет).

Диагностические и дифференциально-диагностические критерии острого тонзиллита соответствуют рекомендациям DEGAM, изложенным в национальных клинических рекомендациях [1,21,22]. Клинический диагноз ГТ устанавливали на основании наличия таких симптомов, как боль в горле в покое и при глотании, гиперемия и отек миндалин с возможными пробками на миндалинах, шейный лимфаденит и пирексия.
Небактериальный тонзиллит был диагностирован при условии, что оценка составляла от 1 до 3 баллов при оценке по шкале МакАйзека для пациентов в возрасте от 3 до 14 лет и от 0 до 2 баллов по шкале CENTIR для пациентов в возрасте старше 15 лет.

Критерии включения: субъекты мужского и женского пола в возрасте от 6 до 18 лет, проходили амбулаторную терапию с диагнозом «острый небактериальный тонзиллит», возможность начать терапию в течение 72 часов с момента появления симптомов заболевания, оценка от 1 до 3 баллов по шкале МакАйзека для пациентов в возрасте от 3 до 14 лет, оценка от 0 до 2 баллов по шкале CENTOR для пациентов в возрасте старше 15 лет, готовность и способность пациента и (или) его родителей выполнить требования протокола исследования, и подписанное информированное согласие.

Критерии вывода пациента из исследования: решение пациента и (или) его родителей прекратить участие в исследовании и отзыва письменного информированного согласия; потеря контакта с пациентом, индивидуальная непереносимость исследуемого лекарственного средства и стандартной схемы лечения; развитие серьезных и / или неожиданных нежелательных явлений / реакций у пациента во время исследования; значительное ухудшение общего состояния, развитие осложнения основного заболевания, которое, по мнению исследователя, требует вывода пациента из исследования; нарушения пациентом процедур, предусмотренных протоколом; назначения системной антибактериальной терапии.

2.2.1. Критерии невключения

Оценка 3-5 баллов по шкале МакАйзека, 3-4 балла по шкале CENTRO, наличие показаний к немедленному началу системной антибактериальной терапии, подозрение на инфекционный мононуклеоз (по клиническим признакам), применение системных антибактериальных или противогрибковых средств, системных ГКС, цитостатиков в течение последних 14 дней непереносимость или индивидуальная повышенная чувствительность к любому составляющей лекарственного средства и стандартной схемы лечения.
Пациенты двух групп были сопоставимы по полу, возрасту и клиническими проявлениями заболевания (р <0,05).

2.3. Вмешательство

Начиная с рандомизации пациентам двух групп назначали строгую диету, исключение раздражителей (физических и химических) ацетаминофен как жаропонижающее средство в возрастных дозах (при наличии соответствующих показаний — боль, серьезная гипертермия), пероральный спрей бензидамина гидрохлорида: 0,255 мкг бензидамина гидрохлорида — 1 нажатие. Доза составляет 4 нажатия 3-4 раза в сутки в течение 10 дней.

Пациентам группы лечения дополнительно назначали BNO 1030 (Имупрет®) — пероральные капли в следующих дозах: при острых проявлениях заболевания (первые 5 дней): дети 6-11 лет получали по 15 капель 6 раз в сутки дети 12 лет и старше получали по 25 капель 6 раз в сутки. После облегчения проявлений острого заболевания (дни 5-10): дети 6-11 лет получали по 15 капель 3 раза в сутки, а дети 12 лет и старше получали по 25 капель 6 раз в сутки.

Пероральные капли BNO 1030 представляют собой стандартизированный спиртово-водный экстракт. Действующие вещества: 100 г капель содержат 29 г спиртово-водного экстракта (экстрагент: этанол 59% (об / об), изготовленный из таких лекарственных растений:

  • Корень алтея (radix Althaeae) 0,4 г
  • Цветы ромашки (flos Chamomillae) 0,3 г
  • Трава хвоща (herba Equiseti) 0,5 г
  • Листья грецкого ореха (folia Juglandis) 0,4 г
  • Трава тысячелистника (herba Millefolii) 0,4 г
  • Кора дуба (cortex Quercus) 0,2 г
  • Трава одуванчика (herba Taraxaci) 0,4 г
  • Вспомогательные вещества: этанол 19% (об / об), вода очищенная.

Название и адрес производителя: Bionorica SE, Kerschensteinerstrasse, 11-15, 92318, Neumarkt, Germany.
Препарат зарегистрирован в Украине и доступен без рецепта. Таким образом, его лекарственная форма, изготовление, упаковка и маркировка соответствуют принципам надлежащей производственной практики и действующим национальным требованиям Украины. Детальное описание, которое охватывает все аспекты, касающиеся качества и безопасности капель BNO 1030, является частью соответствующих характеристик лекарственного средства.

В Украине утверждены показания к применению лекарственного средства включают лечение заболеваний верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, ларингит) и профилактику осложнений и рецидивов
респираторных вирусных инфекций. В исследовании принимали участие практикующие врачи — ЛОР-специалисты
с опытом работы не менее 5 лет.

2.4. Критерии эффективности

Все данные оценивались врачом на исходном уровне и во время трех следующих визитов в течение 10 дней (Таблица 1).

Симптомы, включенные шкале местных проявлений тонзиллита, оценивались при каждом визите: гиперемия задней стенки глотки, гиперемия, отек и пробки на миндалинах, боль в горле в покое и при глотании, першение в горле, связано с кашлем. Все симптомы оценивали по 4-балльной шкале (0 — отсутствует, 1 — легкий, 2 — умеренный, 3 — тяжелый / выраженный). Кроме того, врач оценивал общее состояние пациента при каждом визите по 10-балльной визуально-аналоговой шкале. Пациенты в своих дневниках оценивали свои жалобы, такие как боль в горле в покое и при глотании, першение в горле, кашель и общее состояние по 10-балльной визуально-аналоговой шкале. Во время визита 2 (V2) врач оценивал состояние больного и принимал решение о назначении антибактериальной терапии.

Основными критериями эффективности были следующие: снижение тяжести симптомов заболевания, оцениваемое с помощью точечной шкалы при каждом визите по сравнению с визитом 1, динамика оценки врачом и самооценки пациентом общего состояния, динамика самооценки пациентом симптомов тонзиллита. Вторичными критериями были: уменьшение общего балла (общее количество баллов за каждый симптом) по балльной шкале местных проявлений тонзиллита при каждом визите по сравнению с визитом 1, динамика использования жаропонижающих средств, а также оценка «терапевтической пользы» от применения BNO 1030.

2.5. Объем выборки

Клиническое исследование было разработано для получения достоверного описания эффективности in vivo активного (дополнительного) применение BNO 1030 по сравнению с эталонной стандартной монотерапии.
В зависимости от собранных данных было проведено несколько описательных и статистических оценок; поэтому биометрическая оценка размера выборки не нужна. Тем не менее, для обеспечения достаточного размера выборки для анализа полученных данных было выбрано размер выборки N = 250. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1.

2.6. Рандомизация

Клиническая часть рандомизированного исследования была открытой, без процедуры ослепления. Субъекты были случайным образом распределены в одну из двух возможных групп лечения в соответствии с основным рандомизационных списка. Рандомизацию проводили с помощью программного обеспечения [StatSoft — генератор случайных чисел]. Рандомизацию проводили для каждого пациента, подписывал информированное согласие.

2.7. Статистические методы

Для анализа однородности групп использовались описательные методы статистики для описания исходного состояния группы лечения и контрольной группы (для количественных параметров — n, среднее арифметическое, медиана, стандартное отклонение, минимальные и максимальные значения, для качественных параметров — частота и доля в%). Проверка нормальности распределения данных в группах проводилась для количественных параметров с помощью критерия Шапиро-Уилки. Если данные в группах показывали нормальное распределение по определенным параметрам, то группы
сравнивали по этим параметрам с помощью критерия Стьюдента для независимых выборок. В противном случае (если распределение данных был отличным от нормального), сравнение групп проводили согласно
критерием Манна-Уитни. Для категориальных параметров группы сравнивали с использованием критерия Пирсона (хи-квадрат) или точного критерия Фишера.

Для анализа эффективности были рассчитаны параметры описательной статистики в каждой группе (n, среднее арифметическое, медиана, стандартное отклонение, минимальные и максимальные значения) для всех визитов в соответствии со схемой обследования пациентов. Анализ указанных параметров в каждой группе осуществлялся с помощью двустороннего дисперсионного анализа (ANOVA) по следующей схеме: показатель «Визит» фиксированный (уровни: визит 1 … визит n) показатель «Субъекты» является случайным.

Результаты последующих визитов сравнивали с данными визита 1 с помощью контрастного анализа с использованием простых контрастов.

Сравнение между группами в динамике испытуемых параметров проводили с помощью различий dTi = (Т Визит n — Т Визит 1) оцененных параметров с использованием критерия Манна-Уитни.
Уровень достоверности критерия Шапиро-Уилки был принят равным 0,01, а для остальных критериев принимался равным 0,05. Анализ проводили в программном обеспечении IBM SPSS 22.0

3. Результаты

3.1. Исследуемая выборка

Для участия в исследовании отобраны 250 пациентов в возрасте 6-18 лет (рис. 1).
Двенадцать (4,8%) из 250 пациентов были исключены из исследования. Причинами этого были несоответствие критериям включения в исследование: возраст, превышающий возрастные критерии (n = 4) и нежелание пациента и (или) его родителей выполнять требования протокола (n = 8). Остальные 238 пациентов были рандомизированы в контрольную группу (n = 120), либо в группу лечения (n = 118). На 2-й день 14 пациентов (11,7%) были выведены из исследования. Причиной этого было наличие критериев вывода из исследования (назначение системной антибиотикотерапии): (n = 10) из контрольной группы и (n = 4) из группы лечения. Так, с июня 2017 по март 2018 224 (94,1%) из 238 рандомизированных пациентов (n = 114 в группе лечения) и (n = 110 в
контрольной группе) завершили исследование в полном объеме и были проанализированы.

В таблице 2 показано распределение пациентов обеих групп по полу: в группе лечения 52 (45,6%) из 114 больных были ребятами, а 62 (54,4%) — девушками; в контрольной группе 54 (49,1%) из 110 пациентов были ребятами, а 56 (50,9%) — девушками.

В общем, среди субъектов было несколько больше девушек, чем юношей (52,6% по сравнению с 47,3%).
В таблице 3 показано распределение пациентов обеих групп по возрасту: средний возраст пациентов составил 9,16 лет: 8,67 ± 3,219 в группе лечения и 9,66 ± 3,296 в контрольной группе.

В общем, существенные различия между исходными (1 день) демографическими характеристиками пациентов в группе лечения и контрольной группе отсутствуют (р> 0,05).
В таблице 4 приведены сравнительные характеристики группы лечения и контрольной группы по 4-балльной оценкой степени тяжести симптомов, включенных шкале местных проявлений тонзиллита.

У пациентов в группе лечения и контрольной группе (р> 0,05) не было обнаружено значимых различий в проявлениях тонзиллита на исходном уровне (день 1): гиперемия задней стенки глотки, гиперемия, отек и пробки на миндалинах, боль в горле в покое и при глотании, першение в горле, связано с кашлем.

В таблице 5 приведены сравнительные характеристики группы лечения и контрольной групп по 10-балльной оценкой врачом и самооценкой пациентом общего состояния и самооценкой тяжести симптомов тонзиллита пациентом.

Существенных различий в исходной (1-й день) оценке общего состояния врачом и самооценке пациентом, а также самооценке тяжести симптомов тонзиллита пациентом: боль в горле в покое и при глотании, першение в горле, связано с кашлем, не наблюдали между пациентами в группе лечения и контрольной группе (р> 0,05).

3.2. Результаты и оценка

Основным клиническим проявлением, важным для пациента с острым тонзиллитом, является боль в горле. Таблица 6 показывает оценку динамики симптома «боль в горле в покое и при глотании» у пациентов обеих групп.

Во время терапии у больных обеих групп наблюдался регресс симптома «боль в горле при глотании»: с 2,25 ± 0,776 баллов до 1,01 ± 0,910 (-55%) на 5-й день и до 0,30 ± 0,544 (- 88%) на 10-й день у пациентов в группе лечения, и с 2,18 ± 0,618 баллов до 1,31 ± 0,994 (-40%) на 5-й день и до 0,54 ± 0,709 (-75%) на 10-й день у пациентов в контрольной группе. Таким образом, дополнительное применение лекарственного средства Имупрет в стандартной терапии способствует регрессу симптома «боли в горле при глотании» до 55% по сравнению с 40% при стандартной терапии до 5-го дня. Сравнение регрессионных показателей симптома «боли в горле при глотании» между группами показывает достоверные различия на 5-й и 10-й день лечения (р <0,05). При сравнении динамики симптома «боль в горле в покое» регресс этого симптома также наблюдался у пациентов обеих групп: от 1,97 ± 0,733 баллов до 0,91 ± 0,877 (-53,8%) на 5-й день и до 0 , 19 ± 0,391 баллов (-90%) на 10-й день в группе лечения. В контрольной группе он снизился с 1,93 ± 0,570 баллов до 1,07 ± 0,877 (-44%) на 5-й день и до 0,38 ± 0,597 (-80,3%) на 10-й день. Сравнение регрессионных показателей симптома «боль в горле в покое» между группами обнаруживает значительные различия на 5-й и 10-й дни лечения (р <0,05).

Пациенты ежедневно оценивали свои жалобы в дневнике по десятибалльной визуально-аналоговой шкале. Таблица 7 показывает оценку динамики симптома «боль в горле в покое и при глотании» в
пациентов обеих групп.

Согласно самооценки у пациентов обеих групп наблюдается регресс симптома «боль в горле при глотании»: от 5,90 ± 2,236 до 4,93 ± 2,371 баллов (-16,4%) на 2-й день и до 1,33 ± 1,751 баллов (- 77,5%) на 10-й день у пациентов в группе лечения. У пациентов контрольной группы он снизился с 5,51 ± 2,021 баллов до 4,90 ± 2,368 (-1,1,1%) на 2-й день и до 2,40 ± 1,765 (-56,4%) на 10- й день. Подобную динамику самооценки наблюдали за симптомом «боль в горле в покое». У пациентов группы лечения симптом снизился с 4,89 ± 2,179 баллов до 3,97 ± 2,350 (-18,8%) на 2-й день и до 0,88 ± 1,573 (-82,0%) на 10-й день . Он регрессировал с 4,50 ± 1,922 баллов до 3,98 ± 2,055 (-11,6%) на 2-й день и до 1,93 ± 1,834 (-57,1%) на 10-й день у пациентов контрольной группы .

Сравнение регрессионных показателей симптома «боль в горле при глотании» по самооценки пациентов между группами показывает значимые различия со 2-го до 10-го дня лечения (р <0,05) Хорошо известно, что наличие такого симптома, как раздражение горла, эт «связано с кашлем, является одной из дифференциальных признаков вирусного (небактериальным) тонзиллита. Пациенты обеих групп проводили самооценку тяжести этого симптома во время терапии (табл. 7).

Регресс этого симптома наблюдался у пациентов группы лечения с 3,89 ± 2,175 до 3,32 ± 1,966 баллов (-14,7%) на 2-й день до 1,74 ± 1,800 (-55,3%) на 5-й день и до 0,80 ± 1,600 баллов (-79,4%) на 10-й день. У пациентов контрольной группы он снизился с 4,02 ± 1,7756 баллов до 3,61 ± 1,7767 баллов (-10,2%) на 2-й день, до 2,40 ± 1,872 (-40,3%) на 5 -й день и до 1,67 ± 1,710 баллов (-58,5%) на 10-й день. Сравнение регрессионной динамики симптома «раздражение горла, связанное с кашлем» у пациентов обеих групп показывает значительную разницу на 5-й день лечения (р <0,05). Начиная с 6-го дня не наблюдалось существенных различий в скорости регресса этого симптома (р> 0,05). Таким образом, группа лечения показывает более быстрый регресс раздражение горла, связанного с кашлем.

Острый тонзиллит — это заболевание, всегда связано с ухудшением общего состояния. Мы провели оценку динамики этого показателя по результатам оценки врача и самооценки пациента по 10-балльной
шкале (табл. 8).

Как видно из таблицы, оценка общего состояния врачом в группе лечения показала улучшение этого показателя с 6,36 ± 1,902 баллов до 3,09 ± 2,446 (-51,4%) на 5-й день и до 1,04 ± 1,554 баллов ( -83,6) на
10-й день. В контрольной группе улучшение общего состояния наблюдалось с 5,68 ± 1,961 баллов до 3,29 ± 2,526 (-42,1%) баллов на 5-й день и до 1,52 ± 1,724 баллов (-73,2%) на 10 -й день лечения. Сравнение динамических показателей улучшения общего состояния пациента по оценке врача показало значительную разницу между группами на 5-й и 10-й день лечения (р <0,05).

Аналогичные параметры наблюдались при самооценке больного: с 6,30 ± 1,882 баллов на 1-й день до 1,66 ± 1,860 (-73,7%) на 10-й день в группе лечения и с 5,94 ± 1,616 баллов на 1 -й день до 2,72 ± 1,565 (-54,2%) на 10-й день в контрольной группе. Сравнение параметров самооценки показывает значительную разницу (р <0,05) в параметрах между группами, начиная со 2-го дня и до 10-го дня лечения.

Мы провели сравнение между группами по количеству пациентов, имевших ответ на лечение, по сравнению с пациентами, которые не имели ответа (снижение суммарного показателя по шкале основных проявлений тонзиллита до 4 баллов и ниже) (табл. 9).

На 10-й день 93 из 114 пациентов группы лечения ответили на терапию, а 21 не ответил (81,6% по сравнению с 18,4%); среди 110 пациентов контрольной группы 72 были имели ответ, а 38 не имели
ответы (65,4% по сравнению с 34,6%). На 10-й день параметры пациентов, имевших ответ, между группами
были достоверно различными (р <0,05) .Покращення местных симптомов и общего состояния привело к
снижение уровня применения жаропонижающих средств. Мы провели оценку динамики применения НПВП (табл. 10). Учитывался день последней дозы этого препарата.

Значительное различие наблюдается в частоте необходимости в применении жаропонижающих средств между пациентами в группе лечения и контрольной группе, начиная с 4-го дня лечения (р <0,05). Мы провели оценку в днях «терапевтической пользы» от применения BNO 1030 у пациентов с острым тонзиллитом. Она базировалась на
сравнению параметров динамики общего состояния (выраженная в виде шкалы) (рис. 2).

Как видно из рис. 2, при завершении исследования (10-й день) пациенты контрольной группы оценили свое общее состояние на уровне 2,72 баллов по 10-балльной шкале. Подобная самооценка сообщалась у пациентов группы лечения до конца пятого дня терапии. Таким образом, «терапевтическая польза» в лечении пациентов группы лечения составляет 4,2 дня по сравнению с результатами лечения пациентов контрольной группы.

3.3. Безопасность и переносимость

Оценка результатов оценки переносимости показала, что терапия переносится хорошо или очень хорошо во всех случаях. Никаких нежелательных высш не было зарегистрировано ни у одного пациента во время лечения.

4. Обсуждение

Пациенты с воспалительными заболеваниями миндалин часто используют фитотерапевтические лекарственные средства. Однако новейшие рекомендации, основанные на доказанной эффективности терапии острого тонзиллита, опубликованные в печати, включают только симптоматическое средство для облегчения симптомов [1,5,6]. Для этой потребности успешно применяются системные (ацетаминофен или ибупрофен) и местные (бензидамин) нестероидные противовоспалительные препараты. В связи с этим существует давняя потребность в проведении достоверных (с точки зрения соблюдения стандартов GCP) исследований эффективности фитотерапевтических лекарственных средств, в частности, BNO 1030, для лечения острого тонзиллита.

Это исследование продемонстрировало, что применение фитотерапевтического лекарственного средства, содержащего водно-спиртовой экстракт, BNO 1030, в дополнение к стандартной симптоматической терапии,
имеет доказанный терапевтический эффект. Пациенты группы BNO 1030 продемонстрировали значительное снижение тяжести симптомов заболевания до 1 балла и ниже, оцениваемых врачом по 4-балльной шкале, на 5-й
и 10-й дни лечения. Достоверные различия в динамике самооценки симптомов тонзиллита у больных были замечены со 2-го дня до 10-го дня лечения.

Наши результаты отражают данные, представленные в литературе [18,20]. Результаты этих исследований показали, что BNO 1030 (Тонзилгон® N, Имупрет®) эффективен в лечении острых респираторных вирусных инфекций и рецидивирующего тонзиллита в педиатрических пациентов. Наши результаты также подтверждаются данными, полученными в исследовании по данным наблюдений, проводилось в Германии, которое продемонстрировало эффективность и безопасность лекарственного средства в более 1100 детей с рецидивирующими острыми инфекциями
верхних дыхательных путей [19].

Острый тонзиллит — это заболевание, всегда связано с выраженным общим расстройством. Это связано с тем, что небные миндалины являются одними из основных составляющих иммунной системы, а их воспаление связано с выраженными системными эффектами. Исследование показало достоверно большую динамику улучшения общего состояния пациентов в группе лечения согласно оценке врачом и самооценки пациента. Этот клинический эффект подтверждает ранее сообщенные данные об иммунологической эффективности BNO 1030 in vitro и in vivo [[26], [27], [28]].

Важным и интересным выводом проведенного исследования является то, что вследствие выраженного регресса таких симптомов, как боль в горле и раздражение горла, а также улучшение общего состояния, пациенты в группе BNO 1030 применяли меньше противовоспалительных средств в целом (ацетаминофен). Многие исследователи высказывают мнение, что боль в горле у больных острый тонзиллит является движущей силой как необоснованного назначения антибиотиков врачами, так и готовности самих пациентов к применению антибактериальной терапии, является одной из основных причин глобальной проблемы резистентности к антибиотикам [2,23,24 ]. Одной из стратегий уменьшения применения антибиотиков у взрослых и детей с неосложненными острыми респираторными инфекциями является отсрочке назначения антибиотиков [25]. Более быстрый регресс болевого синдрома у пациентов, получающих Имупрет, показанный в нашем исследовании, является важной причиной снижения приверженности пациентов и врачей к применению антибиотиков. В нашем исследовании назначение антибиотиков было критерием вывода из исследования. По этой причине 14 пациентов были выведены из исследования во время визита V2: 10 в контрольной группе и 4 в группе лечения. Эти данные не являются значимыми, однако они демонстрируют тенденцию к снижению назначение антибиотиков в группе, применяла BNO 1030.

Эффективность BNO 1030, показанная в этом исследовании, в целом, подтверждает результаты предыдущих исследований с участием пациентов с острыми вирусными инфекциями [18-20]. Так или иначе, его сильной стороной является диагноз острого тонзиллита (J03), установленный в соответствии с принятыми критериями. Группа рандомизированных пациентов, однородных по диагнозом и клиническими проявлениями, позволила сделать обоснованные выводы по оценке общего результата лечения. Количество пациентов, которые имели ответ на лечение, была значительно выше в группе лечения по сравнению с контрольной группой. «Терапевтическая польза» в лечении пациентов из группы лечения составляет 4,2 дня, что отражает значительное преимущество в количестве ответов на лечение. Это позволяет уменьшить количество дней отсутствия детей в школе или дошкольных учреждениях.

Дизайн предусматривал сравнительное исследование, не позволило осуществить контроль с «плацебо». Однако сопоставление проводилось против терапии, проводимой в соответствии с клинических рекомендаций, которые предусматривают обязательное назначение симптоматической терапии только с помощью системных и местных НПВП [1,21]. Благодаря этому все различия в результатах лечения можно объяснить клиническими эффектами BNO 1030.

5. Вывод

Дополнительное применение фитонирингового лекарственного средства BNO 1030 (Имупрет®) для лечения острого тонзиллита способствует значительному снижению клинических симптомов тонзиллита, улучшению оценки общего состояния пациентов и их качества жизни, снижению частоты применения жаропонижающих средств и общей продолжительности лечения без каких-либо нежелательных явлений. Включение этого лекарственного средства в схему лечения может быть рекомендовано пациентам с острым небактериальным тонзиллитом.

Перспективы дальнейших исследований заключаются в исследовании противорецидивной эффективности препарата у пациентов с рецидивирующим тонзиллитом.

Регистрация

Это испытание было зарегистрировано в Реестре клинических испытаний Германии ретроспективно 27 июня 2018.

Акроним испытания: ATi-1.

DRKS-ID: DRKS00015020.

Заявление о финансировании

Эта работа была частично финансово поддержана компанией Bionorica SE, Германия. Было покрыто затраты на работу автора медицинских текстов, обработку статистических данных и перевод статьи на английский язык.

Список литературы

[1] S2k-Leitlinie 017/024: TherapieentzündlicherErkrankungen der Gaumenmandeln-Tonsillitis [Therapy of inflammatory diseases of the palatal tonsils – Tonsillitis], Stand 08/2015. Google Scholar
[2] K. StelterTonsillitis and sore throat in children GMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg, 1865-1011, 13 (2014) Google Scholar
[3] S. Bathala, R. EcclesA review on the mechanism of sore throat in tonsillitis J Laryngol Otol, 127 (3) (2013), pp. 227-232, 10.1017/ S0022215112003003 CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
[4] A. PolmearEvidence-based Diagnosis in Primary Care Elsevier Ltd, Philadelphia (2008) Google Scholar
[5] A.D. Hay, C. Costelloe, N.M. Redmond, A.A. Montgomery, M. Fletcher, S. Hollinghurst, et al.Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial BMJ, 337 (2008), p. a1302 [PMC free article] [PubMed] CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
[6] A.D. Hay, N.M. Redmond, C. Costelloe, A.A. Montgomery, M. Fletcher, S. Hollinghurst, et al.Paracetamol and ibuprofen for the treatment of fever in children: the PITCH randomised controlled trial Health Technol Assess, 13 (27) (2009 May) Vol. 13: No. 27 Google Scholar
[7] S. Salatino, A. GrayIntegrative management of pediatric tonsillopharyngitis: an international survey Complement Ther Clin Pract, 22 (February 2016), pp. 29-32 ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar
[8] V.G. Lizogub, D.S. Riley, M. HegerEfficacy of a pelargonium sidoides preparation in patients with the common cold: a randomized, double blind, placebo-controlled clinical trial. EXPLORE J Sci Heal, 3 (6) (November 2007), pp. 573-584 ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar
[9] J.J. Gagnier, H. Boon, P. Rochon, D. Moher, J. Barnes, C. BombardierRecommendations for reporting randomized controlled trials of herbal interventions: explanation and elaboration J Clin Epidemiol, 59 (11) (2006), pp. 1134-1149 17027423 ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar
[10] E. KommissionMonographie Matricariaeflos (Kamillenblüten), inkl. Berichtigung. Bundesanzeiger Nr. 228 vom 05.12.1984, Bundesanzeiger Nr. 50 vom 13.03.1990 BundesinstitutfürArzneimittel und Medizinprodukte (1984) 1990 Google Scholar
[11] E. KommissionMonographie Equisetiherba (Schachtelhalmkraut). Bundesanzeiger Nr. 173 vom 18.09.1986 Bundesinstitutfür Arzneimittel und Medizinprodukte (1986) Google Scholar
[12] E. KommissionMonographie Althaeae radix (Eibischwurzel). Bundesanzeiger Nr. 43 vom 02.03.1989 Bundesinstitutfür Arzneimittel und Medizinprodukte (1989) Google Scholar
[13] E. KommissionMonographie Achilleamille folium (Schafgarbe). Bundesanzeiger Nr. 22 a vom 01.02.1990 Bundesinstitutfür Arzneimittel und Medizinprodukte (1990) Google Scholar
[14] E. KommissionMonographie Juglandis folium (Walnußblätter). Bundesanzeiger Nr. 101 vom 01.06.1990 Bundesinstitutfür Arzneimittel und Medizinprodukte (1990) Google Scholar
[15] E. KommissionMonographie Quercus cortex (Eichenrinde). Bundesanzeiger Nr. 22 a vom 01.02.1990 Bundesinstitutfür Arzneimittel und Medizinprodukte (1990) Google Scholar

[16] E. KommissionMonographie Taraxiherba (Löwenzahnkraut). Bundesanzeiger Nr. 162 vom 29.08.1992 Bundesinstitutfür Arzneimittel und Medizinprodukte (1992) Google Scholar
[17] I. Bovbel, V. MalyuginClinical effectiveness of preparation Tonsilgon N preventive action in children with frequent colds Retsept, 5 (43) (2005), pp. 11-114 Google Scholar View Record in ScopusGoogle Scholar
[18] N. Nagornaya, G. Baeshko, M. Limarenko, N. Logvinenko, E. PshenichnayaExpertise of the preparation Tonsilgon N usage for ARVI prophylaxis and treatment in children Health Ukr, 19 (104) (2004), p. 27 Google Scholar View Record in ScopusGoogle Scholar
[19] T. BergerVerträglichkeit und Wirksamkeiteinespflanzlichen Kombinationspräparats MMW-Fortschr Med II, 150 (2008), pp. 85-90 View Record in ScopusGoogle Scholar
[20] V. Vavilova, D. Abramov-Sommariva, H. Steindl, M. Wonnemann, E. Ryzhova, T. Rusova, et al.Effectiveness and tolerability of Tonsilgon® N in the treatment of recurrent upper respiratory tract infections in children: a non-interventional study in Russia Clin Phytosci, 2 (2016), p. 6 View Record in ScopusGoogle Scholar
[21] Order of the Ministry of Health of Ukraine No. 499 as of 16.07.2014 on approval and implementation of medicotechnological documents on standardization of medical care in influenza and acute respiratory infections
http://old.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20140716_0499.html Google Scholar
[22 DEGAM-Autoren, J.-F. Chenot, G. Schmiemann, A. Angelow, H. WächtlerModule: Gültigkeit der Langfassung und Kurzfassun gabgelaufenpubliziert: 10/2009, gültigbis: 10/2014 wirdaktualisiert, Fertigstellunggeplantbis 12/2018 www.degam.de/degamleitlinien-379.html Google Scholar
[23] Mieke L. van Driel, An De Sutter, Myriam Deveugele, Wim Peersman, Christopher C. Butler, MarcDe Meyere, et al.Are sore throat patients who hope for antibiotics actually asking for pain relief? Ann Fam Med, 4 (6) (2006 Nov–Dec), pp. 494-499 CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
[24] I. Roca, M. Akova, F. Baquero, J. Carlet, M. Cavaleri, S. Coenen, et al.The global threat of antimicrobial resistance: science for intervention New Microb New Infect, 6 (2015), pp. 22-29 ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar
[25] M. JohnInterventions to improve antibiotic prescribing for uncomplicated acute respiratory tract infections.
Comparative effectiveness review summary guides for clinicians [Internet] Eisenberg Center for Clinical
Decisions and Communications Science. Baylor College of Medicine, Houston, Texas (2016) Issued: April 6
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0087820/ Google Scholar
[26] A. PahlImupret modulates the innate and adaptive immune system parameters in vitro Planta Med., 75 (2009), p. PJ200 View Record in ScopusGoogle Scholar
[27] K. Hostanska, J. Melzer, A. Amon, R. SallerSuppression of interleukin (IL)-8 and human beta defensin-2 secretion in LPS- and/or IL-1β-stimulated airway epithelial A549 cells by a herbal formulation against respiratory infections (BNO 1030) J Ethnopharmacol, 134 (2011), pp. 228-233 ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar
[28] E.V. Prokhorov, E.A. Tolstikova, A.V. Pedenko, E.N. BurbeloImmunological resistance state and effectiveness of acute respiratory virus infection (ARVI) complications prophylaxis and treatment in children ZdorovyeUkrainy, 3 (88) (2004) http://www.healthua.org/archives/health/560.html Google Scholar